• 1953年至今FDA批準的210個抗腫瘤藥物

    發布時間: 2016-04-12 02:04:23 來源: 本站 點擊次數

    本文載自網絡(biodiscover),作者:Armstrong



    截止2015年,20個抗癌單抗藥(另有2個ADC藥物)合計銷售額309億美元,占到全部統計數據的39%;44個小分子靶向藥物合計銷售額192億美元,占到23%。靶向藥物合計銷售額501億美元,占到整個抗癌藥物市場的62%。

    一、人類對抗癌癥歷史上的里程碑近20年間,腫瘤治療發生了根本性的改變:雖然1971年尼克松總統向癌癥宣戰的諾言沒能實現,但癌癥基本上逐步成為一種可控制的疾病。70年代末的乳房X光篩查拯救了許多人的生命,1991年止吐藥的應用很大程度上緩解了化療的主要副作用,1997年第一個靶向抗癌藥Rituxan上市,更有效更加安全的療法開始用來對付癌癥。直到今天,已經有2/3的癌癥患者成為5年存活者。下表將一起梳理人類對抗癌癥歷史上的里程碑事件。


    二、抗癌藥物盤點下表為最暢銷的抗腫瘤藥物排行。




    根據各家藥企財報,共有90多個藥物有銷售數據可查,上表中的73個藥物可以查到2015年的銷售數據。據分析機構數據,2015年全球抗癌藥物市場容量超過1000億美元,上表中各藥企財報中單獨列出銷售數據的68個抗腫瘤藥物合計銷售額達到839.7億美元,占到整個市場份額的80%以上,據此分析得出的結論將具有較大的可信度。128個抗腫瘤藥物中,化學藥物占到96個,生物制品有32個。96個化學藥物中:包括50個常規化療藥物(化療藥物+激素類藥物,這里沒有細分)、44個小分子靶向藥物。生物制品則以單抗為主,32個藥物中有20個是單抗藥物,另有2個ADC藥物Kadcyla(2013)和Adcretris(2011)。此外還有6個重組蛋白類藥物、1個BiTE療法產品Blincyto(2015)、1個多肽藥物SecreFlo(2002)、2個疫苗產品:Gardasil(2006)和Prevenge(2010)。

    從1997年FDA批準第一個癌癥靶向藥物Rituxan,2000年批準顛覆性的小分子靶向抗癌藥Gleevec開始,靶向藥物經歷了快速發展,也創造了巨大的商業機會。近十年間,靶向藥物成為FDA獲批新藥的主流,從銷售額上看則更是一枝獨秀。

    2015年,20個抗癌單抗藥(另有2個ADC藥物)合計銷售額309億美元,占到全部統計數據的39%;44個小分子靶向藥物合計銷售額192億美元,占到23%。靶向藥物合計銷售額501億美元,占到整個抗癌藥物市場的62%。

    三、 抗癌藥物領域企業市場格局統計
    下表為各藥企抗癌藥物市場份額比較。

    抗癌藥物市場的行業集中度非常高,五大巨頭:羅氏、諾華、安進、新基、輝瑞合計銷售額620億美元,占到整個市場份額的2/3。再加上緊隨其后的強生、BMS、默沙東、禮來、阿斯利康,前10位的企業合計銷售額接近800億美元,占到整個抗癌藥物市場的85%以上。

    四、國內市場國內的抗癌藥物市場仍以常規化療藥物為主,靶向藥物方面,2005年上市的益賽普、泰欣生是國內最早的抗體藥物,益賽普2015年銷售額10億元,泰欣生銷售額4-5億元。小分子靶向藥物,貝達藥業2011年上市的凱美納(埃克替尼),在2014年實現7個億的銷售收入,作者暫未獲取2015年最新的銷售數據。2014年上市的康柏西普,2015年實現3個億銷售收入,深圳微芯的HDAC抑制劑西達本胺,上市時間不長,暫未獲得銷售數據。恒瑞的阿帕替尼據說銷售表現一般,具體情況尚不清楚。國內市場不作為本文重點,暫時寫到這里,歡迎業內朋友互相交流、分享數據。
    五、 抗癌藥物進展根據ASCO發布的《Clinical cancer advances 2016》,癌癥免疫療法仍然是2016年的關鍵看點。
    5.1 黑色素瘤Yervoy是第1個用于延長復發性黑色素瘤患者存活期的新藥,不過最近的研究表明PD-1抗體pembrolizumab、nivolumab比ipilimumab更有效,1年存活率分別是74%和68%,高于后者的58%,同時具有更低的嚴重副作用發生率。研究還發現,一種免疫點抑制劑發生抵抗后,另一種免疫點抑制劑仍能起效,這也促進了聯合療法的進一步研究。
    5.2 肺癌的新治療方案肺癌是癌癥致死的首要原因,根據WHO2012的數據,每年全球有160萬人死于肺癌。盡管肺癌仍然屬于不可治愈的疾病,但諸如EGFR抑制劑、ALK抑制劑藥物,可以控制腫瘤的進一步生長。然而,只有一少部分基因異常型的患者能夠通過靶向療法受益。NSCLC非小細胞肺癌是最主要的肺癌類型,占到總數的85%。依靠現代的鉑類藥物療法,中位生存期是10個月左右,啟動治療后,多西他賽化療僅能有限的改善存活率情況。此外,化療的副作用對于很多病人來說難以承受。正在進行的免疫療法研究有可能可以控制肺癌進展,并伴有更少的副作用。2015年3月,FDA批準nivolumab用于治療鱗片型NSCLC,臨床中與多西他賽相比,nivolumab顯著改善的中位存活時間(9個月vs6個月),1年存活率則幾乎翻倍(42%vs24%)。此外,有研究將nivolumab用于非鱗片型NSCLC,但效果不如前者明顯。更重要的是,研究發現,免疫點抑制劑藥物的治療效果是更加持久的。而PD-1抗體pembrolizumab在用于治療復方性NSCLC時達到了12個月的中位存活時間,同時1/5的患者腫瘤大小發生萎縮,PD-L1高表達的患者甚至可以縮小一半的體積。2015年2月,FDA授予PD-L1抗體atezolizumab一項突破性療法認定。
    5.3 免疫點抑制劑的適應癥拓展除了黑色素瘤和肺癌之外,近期的研究發現免疫點抑制劑在許多不同癌癥類型中都有很好的療效。振奮人心的發現是,對于許多傳統療法抵抗的癌癥,免疫點抑制劑仍然有效。
    5.3.1 膀胱癌過去30年里,復發性膀胱癌的治療都沒有什么進展,膀胱癌患者的平均診斷年齡是73歲,且伴隨嚴重的腎損害,很多患者無法承受化療的嚴重副作用。最近的研究發現,PD-L1抗體atelizumab在治療的幾周內就能明顯的使腫瘤體積萎縮,且治療的應答起效時間也遠遠優于常規化療。2014年,FDA已經授予ztelizumab治療PD-L1高表達、復發性膀胱癌的突破性療法認定。
    5.3.2 腎癌腎癌是另一種急需更好療法的癌癥類型,最常見的是腎細胞癌ECC。腎癌的上一次重要進展是在10年以前,VEGF靶點藥物和mTOR抑制劑將患者的中位存活時間從1年延長到3年。然而,當兩種藥物都不再起效的時候,患者仍須進一步延長存活時間的療法。最近的研究發現,PD-1靶點的藥物可能會明顯改觀這一現象。一項II期臨床試驗中,nivolumab用于治療經VEGF抑制劑藥物治療的RCC患者,結果腫瘤體積縮小20%,中位存活時間從標準療法的12個月延長到25個月。
    5.3.3 肝癌肝癌是癌癥致死原因的第二位,每年有75萬人死于肝癌。最常見的肝癌類型和肝細胞癌HCC,FDA批準的復發性HCC的唯一治療方法是索拉菲尼,只能延長3個月生存期。2015年,一項針對nivolumab的小規模臨床研究中,20%的HCC患者腫瘤體積發生萎縮,2個患者的腫瘤完全消失。應答是持久的,9個月時所有患者都仍然有應答,1年時仍有62%的患者存活。
    5.3.4 頭頸癌頭頸癌患者的治療方案極其有限,通常化療和西妥昔單抗靶向治療只能存活10-12個月,且只有少數患者有應答,副作用也很大。早期研究發現,PD-1免疫抑制劑對于頭頸癌有效。一項小規模臨床研究匯總,pembrolizumab使得25%的頭頸癌患者出現腫瘤萎縮。而先前的研究發現西妥昔單抗的應答率低于13%。5.3.5 霍奇金淋巴瘤15-40歲、55歲以上人群中霍奇金淋巴瘤發病率最高。在現有的療法中,診斷后可以有5年生存期。然而,當癌癥復發時,幾乎無法治療。正在進行的研究發現,PD-1通路可能在治療反復性霍奇金淋巴瘤過程中起到重要作用。一項研究中。23名患者中有20名患者對nivolumab應答,17%的患者癌癥完全消失。6個月時,只有14%的患者發生了疾病進展。
    5.4 新型免疫療法T細胞療法給血液癌癥帶來希望。包括blinatumomab和CAR-T療法。Blinatumomab把B細胞上的CD19和T細胞的CD3連接起來,從而把能殺死癌細胞的T細胞與轉移性的B細胞淋巴細胞連接起來。在早期研究中,已經對標準療法產生抵抗的患者接受blinatumomab治療后,1/3患者的癌癥完全消失。應答是持久的,6個月時,許多患者仍然有應答。CAR-T療法采取獨特的方式:首先懂病人身上取得T細胞,進行基因編輯和擴增后注射到患者體內,重新編輯的T細胞可以表達能發現和殺死癌細胞的蛋白質。
    5.5 癌癥疫苗研究人員正在推進癌癥疫苗的研究,并不像宮頸癌疫苗那樣的預防性疫苗,研究者希望能夠研發出治療性疫苗,可以發現并攻擊癌細胞的疫苗。一項II期臨床研究發現,治療性疫苗可以改善復發性膠質母細胞瘤的治療。Rindopepimut疫苗通過一種特殊的基因突變EGFRvIII來識別癌細胞,這個突變存在于1/4的膠質母細胞瘤患者中,正常人的腦組織中則不會存在。


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